Низкий рост – отличительный признак ряда наследственных болезней и синдромов, встречающихся в детском возрасте. Нарушения роста и развития у детей являются чрезвычайно актуальными проблемами педиатрии. Нормальный рост и развитие детей, как и состояние их здоровья, имеют огромное социальное и медицинское значение, поскольку служат серьезными индикаторами благополучия и здоровья населения в целом. Особую значимость в педиатрической практике приобретают вопросы генетически обусловленных форм задержки роста и физического развития у детей.

Влияние гормонов на рост

Задержки роста у детей – состояние гетерогенное. Многие эндокринные, соматические, генетические и хромосомные заболевания сопровождаются задержкой роста. Наиболее часто отставание в росте обусловлено конституциональными особенностями роста и развития ребенка. Важнейшей клинической проблемой задержек роста у детей является дифференциальная диагностика различных вариантов гипофизарного нанизма с целью определения точного варианта низкорослости, прогноза заболеваний и, следовательно, выбора методов терапии. Долгое время эти больные были абсолютно бесперспективными в плане лечения. Сегодня же дети с дефицитом гормона роста (ГР) на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека. В связи с этим выявление среди низкорослых детей больных с соматотропной недостаточностью, то есть отбор больных для заместительной терапии ГР, является очень важной клинической задачей. Однако решение этой проблемы сопряжено с большими сложностями, которые обусловлены многообразием форм нанизма, а также трудной переносимостью детьми и высокой стоимостью гормональных методов исследования соматотропной недостаточности.

Чтобы понять физиологию процесса роста, необходимо ознакомиться со всеми факторами, влияющими на него. Наиболее тяжелые нарушения процессов роста наблюдаются при патологии эндокринной системы. Известно, что практически все гормоны непосредственно или пермиссивно участвуют в процессах роста. Самым выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон. Синтез и секреция ГР осуществляются высокоспециализированными клетками гипофиза – соматотрофами. Регулируется секреция ГР гипоталамическими структурами через рилизинг-гормоны, оказывающие стимулирующий (соматолиберин) или подавляющий (соматостатин) эффект. Недавно была открыта новая физиологическая система, контролирующая пульсовую секрецию ГР, – рилизинг-пептиды. В настоящее время синтезирован целый спектр рилизинг-пептидов, способных усиливать секрецию ГР. Исследуется возможность использовать эти препараты при лечении детей с задержкой роста, обусловленной соматотропной недостаточностью гипоталамического происхождения, то есть при сохранной функции соматотрофов. Секреция гипоталамических гормонов, в свою очередь, контролируется несколькими нейротрансмиттерными системами (катехоламинэргической, серотонинэргической, дофаминэргической), оказывающими стимулирующий или ингибирующий эффект.

На уровне тканей ростовой эффект ГР осуществляется специфическими пептидами – инсулиноподобными факторами роста (ИФР – соматомединами). Основным местом синтеза этих пептидов является печень. Контролирует синтез соматомединов ГР. Основной точкой приложения ИФР являются эпифизы трубчатых костей, где при участии этих пептидов происходит пролиферация хондроцитов и, следовательно, линейный рост ребенка.

Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий характер. Максимально высокие пики ГР наблюдаются в ночные часы: до 70% суточного количества гормона выделяется ночью. Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях организма, поэтому его уровень в течение суток может изменяться и по этой причине. Так, повышение уровня ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке. Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно влияют на синтез и выделение ГР и во многом определяют его уровень в крови. Основной эффект ГР – активация анаболических процессов, которые реализуются в ростовом эффекте, увеличение мышечной массы и усиление физической активности. Однако известно, что ГР активно влияет и на другие процессы, которые, безусловно, способствуют реализации ростового эффекта. Так, например, ГР повышает абсорбцию кальция и тем самым улучшает минерализацию костной ткани, активизирует процессы гликогенолиза, липолиза и транспорт глюкозы в ткани и, следовательно, усиливает энергетический обмен. Липолитический эффект ГР также способствует снижению массы тела за счет уменьшения количества подкожного и висцерального жира. Гипохолестеринемический эффект гормона наряду с непосредственным влиянием ГР на сократимость миокарда оказывает существенное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Хорошо известно влияние ГР на интеллектуальные возможности и психический статус человека: усиливается интеллектуальная активность, улучшаются память и настроение.

Тиреоидные гормоны (ТГ) в физиологических количествах производят значительный анаболический эффект. В отличие от эффекта ГР, ТГ в большей степени влияют на дифференцирование, созревание тканей (прежде всего костной), чем на линейный рост ребенка. В связи с этим задержки роста при дефиците ТГ характеризуются диспропорциональным развитием ребенка. В то же время ТГ, активно влияя на синтез и секрецию ГР, ускоряют и линейный рост.

Половые гормоны (ПГ) обладают мощным анаболическим эффектом, ускоряя как линейный рост (пубертатный скачок в росте), так и дифференцирование костной ткани.

Ростовой эффект ПГ осуществляется лишь при наличии ГР, уровень которого в этот период жизни под влиянием ПГ значительно повышается.

Инсулин играет важную роль в регуляции процессов роста, поскольку обеспечивает анаболические процессы энергией и непосредственно усиливает синтез белка.

Глюкокортикоиды, активизируя процессы глюконеогенеза, оказывают выраженное катаболическое действие. Кортизол оказывает отрицательное влияние на процессы роста еще и по той причине, что активно тормозит секрецию ГР.

Минералокортикоиды и тиреокальцитонин непосредственно не участвуют в процессах роста, однако, усиливая процессы концентрации калия в клетке (минералокортикоиды) и оссификацию костной ткани (тиреокальцитонин), безусловно, улучшают ростовой эффект анаболических гормонов.

В период внутриутробной жизни значительный ростовой эффект наряду с ГР и ТГ оказывает хорионический соматомаммотропин (плацентарный лактоген). Именно этот гормон во время внутриутробной жизни, в отсутствие основных анаболических гормонов, обеспечивает нормальный рост плода.

Совместное действие вышеперечисленных гормонов обеспечивает нормальные процессы роста и развития. В то же время на каждом этапе жизни ребенка какой-либо из анаболических гормонов проявляет особенно высокую активность. Так, в первые годы жизни высок уровень ТГ. Именно на этом этапе ТГ обусловливают окончательное созревание органов и систем, прежде всего ЦНС. К тому же высокий уровень ТГ активно стимулирует секрецию ГР, то есть оказывает выраженный ростовой эффект.

После 3-4 лет жизни и до наступления пубертата превалируют процессы линейного роста. Подобный эффект в основном обеспечивается анаболическим действием ГР. На этом этапе жизни темпы роста составляют 5-6 см в год.

На фоне пубертатного периода повышается уровень ПГ и в ответ на это – уровень ГР, что способствует ускоренному росту подростка (до 10-15 см в год). В то же время половые гормоны ускоряют процессы дифференцирования костей скелета, в результате чего происходит слияние эпифизарных щелей и прекращение роста человека. Во многом окончательный рост взрослого человека определяется генетически детерминированными сроками начала, продолжительностью и течением пубертатного периода.

Задержка роста и отставание «костного» возраста являются симптомами многих эндокринных заболеваний, для которых характерен дефицит анаболических или избыток катаболических гормонов.

Причины соматотропной недостаточности

Актуальность проблемы соматотропной недостаточности у детей заключается в наиболее выраженной задержке роста по сравнению с другими заболеваниями, приводящими к низкорослости. Частота этого варианта нанизма, по данным разных авторов, составляет от 1:10000 до 1:15000. Дефицит ГР может быть результатом повреждения гипоталамических или гипофизарных структур. У некоторых пациентов клиника соматотропной недостаточности при нормальном уровне ГР в крови может быть обусловлена нарушением периферической чувствительности к действию гормона в результате патологии рецепторов или, возможно, синтеза биологически не активного ГР. Соматотропная недостаточность довольно часто сочетается с выпадением функции других гормонов гипофиза – пангипопитуитаризмом. Различают идиопатический и органический варианты заболевания. Идиопатический вариант встречается значительно чаще, однако в последние годы в связи с совершенствованием диагностической техники все чаще появляется возможность выявить истинную природу заболевания. Так, использование методов компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволяет обнаружить опухоли и дефекты развития гипоталамо-гипофизарной системы и установить у таких больных органический вариант заболевания. Совершенствование генетических методов исследования позволяет выявить патологию гена ГР и таким образом уточнить причину соматотропной недостаточности.

Итак, при идиопатическом варианте пангипопитуитаризма признаков органического повреждения ЦНС нет, патологический процесс, как правило, формируется на уровне гипоталамических структур. У мальчиков заболевание встречается в 2-4 раза чаще, чем у девочек.

Клиническая картина заболевания обусловлена дефицитом гипоталамических гормонов и, следовательно, нарушением функции эндокринных желез. При этом доминируют симптомы дефицита ГР, то есть имеет место выраженная пропорциональная задержка роста. При отсутствии лечения рост взрослых больных не превышает 120 см у женщин и 130 см у мужчин. При рождении и в первые месяцы жизни дети с соматотропной недостаточностью по данным физического развития практически не отличаются от здоровых детей. Задержка роста становится заметной на втором году жизни. Постепенно темпы роста ухудшаются, и после 4 лет жизни дети прибавляют в год не более 2-3 см. Костный возраст значительно отстает от хронологического (более чем на 2 года).

Помимо задержки роста, у детей с дефицитом ГР наблюдается склонность к гипогликемическим состояниям (снижены процессы гликогенолиза). Гипогликемия у некоторых детей может быть первым признаком заболевания и нередко выявляется уже в период новорожденности.

Дефицит тиреотропного гормона (ТТГ) у больных с пангипопитуитаризмом является причиной вторичного врожденного гипотиреоза, что определяет целый комплекс характерных симптомов: психическую вялость, сухость кожных покровов, брадикардию, гипотонию, запоры, поздние появление и смена зубов. Интеллект страдает в меньшей степени, чем при первичном врожденном гипотиреозе. Это обусловлено тем, что щитовидная железа при вторичном гипотиреозе не повреждена и способна нормально функционировать. Роль стимулятора функции щитовидной железы в период внутриутробной жизни берет на себя хориогонин. В этих условиях щитовидная железа плода внутриутробно синтезирует достаточное количество тиреотропного гормона для созревания ЦНС. В постнатальном периоде жизни выраженный дефицит тиреотропного гормона у больных с соматотропной недостаточностью ухудшает процессы роста и дифференцирования костей скелета.

Дефицит гонадотропных гормонов (ГТГ) является причиной развития гипогонадизма. У части мальчиков с пангипопитуитаризмом уже при рождении имеются признаки внутриутробного дефицита ГТГ (крипторхизм и микрофаллос). В дальнейшем у всех больных выявляются симптомы тяжелого гипогонадизма: вторичные половые признаки отсутствуют, зоны роста остаются открытыми. Выраженный дефицит ПГ, а следовательно, и отсутствие пубертатного скачка в росте еще более усугубляют задержку роста.

У большинства больных с пангипопитуитаризмом имеют место дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гипокортицизм, симптомы которого, как правило, не выявляются. Лишь на фоне терапии тиреоидными и анаболическими препаратами, повышающими активность метаболических процессов, потребность в глюкокортикоидах возрастает и могут выявляться симптомы надпочечниковой недостаточности, чаще в ответ на стрессовую ситуацию.

В дальнейшем уже у взрослых пациентов с врожденной соматотропной недостаточностью, помимо задержки роста, наблюдаются ожирение с абдоминальным типом распределения жира, снижение мышечной массы, остеопороз, гиперхолестеринемия и ранний атеросклероз, низкий уровень физической и интеллектуальной активности. Все это в значительной степени ухудшает качество жизни больных.

При органическом варианте может иметь место повреждение гипоталамо-гипофизарной системы вследствие врожденных дефектов (аплазия или гипоплазия, септо-оптическая дисплазия, синдром пустого турецкого седла, аневризма) или деструктивных повреждений. Наиболее часто у таких больных выявляется врожденная опухоль – краниофарингеома. Помимо задержки роста, у больных с органическим вариантом соматотропной недостаточности может быть выраженная неврологическая симптоматика, признаки повышения внутричерепного давления, ограничение полей зрения. По мере прогрессирования процесса и выпадения других тройных гормонов появляются симптомы гипотиреоза, гипокортицизма, гипогонадизма. Для этого заболевания характерен несахарный, иногда транзиторный, диабет.

При изолированном дефиците ГР другие соматотропные гормоны выделяются в нормальных количествах, в связи с чем наблюдается более благоприятное течение заболевания: рост взрослых больных несколько выше (у женщин – 125 см, у мужчин – 145 см), симптомов гипотиреоза нет, половое созревание наступает обычно на 2-4 года позже, но протекает нормально, больные, как правило, фертильны. Костный возраст отстает от хронологического, но дифференцирование костей скелета нарушается в меньшей степени, чем при пангипопитуитаризме. По окончании пубертатного периода зоны роста у больных закрываются.

В настоящее время известны еще три варианта изолированного дефицита соматотропного гормона. Частичный дефицит ГР встречается примерно у 10% больных с изолированным дефицитом ГР. Этот вариант заболевания характеризуется неполным выпадением ГР и более легким течением заболевания. Селективный вариант заболевания характеризуется нарушением регуляции синтеза ГР вследствие нейросекреторной дисфункции. При этом чаще нарушается лишь спонтанная секреция ГР. Однако возможны и другие варианты: снижение спонтанной и стимулированной (на одной из проб) секреции ГР или при нормальном уровне спонтанной секреции уменьшение (на одной из проб) стимулированной секреции ГР. Селективный вариант изолированного дефицита ГР чаще всего имеет место у большинства детей с семейной низкорослостью. Психосоциальный нанизм может встречаться у детей из неблагополучных семей. У подобных детей развивается выраженная задержка роста, костного возраста, психического развития, доказано наличие дефицита ГР. При изменении условий жизни детей уровень ГР самостоятельно восстанавливается, дети начинают расти, однако отставание интеллектуального развития, как правило, сохраняется в течение всей жизни.

Этапы дифференциальной диагностики

Таким образом, задержка роста у детей и подростков может фиксироваться при многих эндокринных и неэндокринных заболеваниях. Высокая стоимость гормонального обследования, сложность проведения и плохая переносимость детьми диагностических тестов при исследовании соматотропной функции гипофиза диктуют необходимость проведения дифференциальной диагностики вариантов нанизма поэтапно. Цель такого подхода к методике проведения дифференциальной диагностики заключается в том, чтобы установить у части пациентов вариант нанизма (по возможности без проведения сложных гормональных исследований), тем самым ограничивая круг пациентов, которым необходимо провести исследование соматотропной функции гипофиза.